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SGEMGlobal#109: Portuguese – Uma plaqueta, um plasma e um concentrado de hemácias – Estudo PROPPR

SGEMGlobal#109: Portuguese – Uma plaqueta, um plasma e um concentrado de hemácias – Estudo PROPPR

Link do Podcast: SGEM#109 Portuguese
Data: 28 de fevereiro de 2015

Convidado Cético: Dr. Salim R. Rezaie. Salim trabalha na Universidade do Texas no Centro de Ciências e Saúde. Ele é criador / fundador do blog REBEL EM e do REBEL Cast no iTunes.

Caso: masculino, 28 anos que se envolveu em um briga onde levou múltiplos tiros no tórax, sendo encaminhado ao departamento de emergência. Sinais vitais iniciais PA 72/46, FC 140, FR 30, Sat O2 89% com Hudson e temperatura axilar de 36,6ºC. Você intubou o paciente com sucesso, iniciou volume IV e realizou drenagem torácica bilateralmente, com saída significativa de sangue pelo dreno direito. Devido a perda sanguínea que o paciente teve você inicia o protocolo de reanimação do controle de danos incluindo: hipotensão permissiva, controle do sangramento fonte e protocolo de transfusão maciça.

Cenário: nos Estados Unidos, trauma é a maior causa de morte entre pessoas de 1 a 44 anos e a terceira causa de morte no ranking total. Aproximadamente 20 a 40% das mortes no trauma ocorrem após a admissão hospitalar e resultam de uma hemorragia maciça. Não há estudos multicêntricos ou clínico randomizados que corroborem com a prática de reanimação com hemoderivados e, portanto, existem muitas recomendações conflitantes.

O Estudo multicêntrico observacional e prospectivo de transfusão no trauma (The Prospective Observational Multicenter Major Trauma Transfusion (PROMMT) Trial) demonstrou que muitos médicos estavam transfundindo pacientes com hemoderivados em uma razão 1:1:1 ou 1:1:2 – com relação ao plasma, plaquetas e concentrado de hemácias. Também foi demonstrado que a transfusão precoce de plasma e plaqueta está associada a melhora na sobrevida em 6h após a admissão.

Questões Clínicas: Qual é a eficácia e segurança nas transfusões de hemoderivados em pacientes com trauma severo e sangramento intenso utilizando plasma, plaquetas e concentrado de hemácias (CHAD) em uma razão 1:1:1 x 1:1:2?

Referência: Holcomb JB et al. Transfusão de Plasma, plaquetas e concentrado de hemácias na razão de 1:1:1 x 1:1:2 e mortalidade nos pacientes com trauma severo – Estudo PROPPR (Transfusion of Plasma, Platelets, and Red Blood Cells in a 1:1:1 vs. a 1:1:2 Ratio and Mortality in Patients with Severe Trauma: The PROPPR Randomized Clinical Trial. JAMA Fevereiro, 2015).

  • População: 680 pacientes com idade ≥ 15 anos e/ou 50 Kg satisfazendo os critérios para ativação do trauma
  • Inclusão: Solicitar pelo menos 1U de qualquer hemoderivado na primeira hora da chegada ou durante o transporte pré-hospitalar e ou previstos pelo ABC Score ≥2 ou pela impressão clínica da necessidade de transfusão maciça (≥10 U CHAD em 24h)
  • Exclusão: Veja lista em anexo
  • Intervenção: Plaquetas, plasma e concentrado de hemácias na razão de 1:1:1
  • Comparação: Plasma, plaquetas e concentrado de hemácias na razão de 1:1:2
  • Desfechos: 
    •  Primário: todas as causas de mortalidade em 24h e 30 dias.
    •  Secundário: tempo para hemostasia, volume de derivados do sangue transfundidos e complicações.

Pacientes inelegíveis (pelo menos 1 dos seguintes):

  • Intervenção salvadora da vida no extra hospitalar 
  • Lesões devastadoras ou expectativa de morte em até uma hora da admissão 
  • Admitido diretamente de uma instituição de correção (presídio) 
  • Necessidade de toracotomia antes de receber a randomização dos derivados de sangue no departamento de emergência 
  • Abaixo de 15 anos ou com menos de 50 Kg 
  • Gestante 
  • Queimadura com > 20% da superfície corporal total 
  • Suspeita de lesão por inalação 
  • Receber mais do que 5 minutos de reanimação cardiopulmonar (com compressões) antes da chegada ao hospital 
  • Sabidamente não reanimar 
  • Fazer parte de outro estudo 
  • Não querer participar do estudo 
  • Mais de 3 unidades de CHAD antes da randomização

Conclusões do autor: entre os pacientes com trauma severo e hemorragia grave, a administração precoce de plasma, plaquetas e CHAD na razão de 1:1:1 comparada com a razão de 1:1:2 não resultou em diferenças significativas na mortalidade em 24h e na mortalidade de 30 dias. Entretanto, mais pacientes do grupo 1:1:1 obtiveram homeostase e menor mortalidade devido a exsanguinação em 24h. Ainda que houve um acréscimo no uso de plasma e plaquetas transfundidas no grupo 1:1:1, não houve outras diferenças significativas identificadas entre os 2 grupos.

Qualidade do Checklist para um Estudo Clínico Randomizado: figura do check list.

1. A população em estudo focou nos pacientes do departamento da emergência (DE)? SIM, especificamente 1 de 12 DE foi designado como trauma nível 1 na América do Norte.
2. Os pacientes foram adequadamente randomizados? SIM
3. O processo de randomização foi secreto? INCERTO. O recipiente inicial dos produtos derivados do sangue foi preparado pelos bancos de sangue e lacrados para o cegamento dos médicos que fariam o tratamento; porém, após o início do tratamento os médicos ficavam sabendo qual protocolo seria utilizado.
4. Os pacientes foram analisados no grupo da sua randomização? SIM
5. Os pacientes foram recrutados consecutivamente (exemplo: sem viés de seleção)? SIM
6. Os pacientes em ambos grupos tiveram o mesmo prognóstico? SIM, a maioria dos pacientes foi do sexo masculino com idades semelhantes e não houve diferença entre o tratamento dos grupos em relação às suas características.
7. Nenhum dos participantes (pacientes, médicos, assistentes) tinha conhecimento da alocação dos grupos? VERDADEIRO
8. Os grupos foram tratados igualmente exceto na intervenção? INCERTO. A parte pragmática do projeto deixou o manejo após a randomização a critério do médico assistente.
9. Houve um bom seguimento dos grupos (exemplo: pelo menos de 80% em ambos grupos)? SIM, o seguimento foi excelente. 100% em 24h e 99,4% em 30 dias.
10. Todos os desfechos importantes foram considerados? SIM, mortalidade em 24h e em 30 dias.
11. O efeito clínico foi grande o suficiente e preciso para ter uma significância clínica? NÃO. Mesmo sendo o maior ensaio clínico randomizado em protocolos de transfusão maciça até a data de hoje com o desfecho sendo a mortalidade, a população em estudo não foi grande o suficiente para detectar uma diferença menor do que 10% na mortalidade.


Resultado chave:

Não houve diferença estatística na mortalidade em 24h e 30 dias.


• Desfecho primário- Mortalidade:
• 24 horas: 12,7% no grupo 1:1:1 x 17,0% no grupo 1:1:2 (IC -9,6% – 1,1%) [p=0,12]
• 30 dias: 22,4% no grupo 1:1:1 x 26,1% no grupo 1:1:2 (IC -10,2% – 2,7%) [p=0,26]
• Desfecho secundário:
• Exsanguinação nas primeiras 24h foi significativamente menor no grupo 1:1:1 (9,2%) em relação ao grupo 1:1:2 (14,6%) [p=0,03]
• Mais pacientes obtiveram hemostasia no grupo 1:1:1 em relação ao grupo 1:1:2 (86% x 78%) [p=0,006]
• Mais plasma (média de 7 U x 5 U) e plaquetas (média 12 U x 6 U) foram usadas no grupo 1:1:1 em relação ao grupo 1:1:2 respectivamente
• Não houve diferença nas complicações entre os 2 grupos

Comentário SGEM: é ótimo ter um ensaio clínico randomizado desse porte analisando um assunto tão importante. Parabéns ao dr Holcomb e sua equipe da Universidade do Texas pela dedicação.
Esse estudo foi designado para testar a superioridade e segurança de um protocolo 1:1:1 em relação a um protocolo 1:1:2. Eles alimentaram o estudo com cerca de 600 pacientes para detectar uma diferença de 10%. O desfecho primário de mortalidade em 24h e em 30 dias não teve significância estatística.

Isso não quer dizer que não houve diferença entre os dois protocolos. A única conclusão que pode ser tomada é que não houve diferença maior do que 10%.

Este é um conceito importante sobre o desenho de estudos e a medicina baseada em evidências. Uma diferença de 10% na mortalidade seria enorme. Eles demonstraram uma diferença de apenas 4% em 24h e 30 dias, favorecendo o grupo 1:1:1. Eles precisariam de um ”n” muito maior (3000) para confirmar essa diferença de 4%. Isso daria um NNT de 25.
Houve um problema no cegamento do estudo após o início dos protocolos. Isso pode ter interferido no tratamento dos pacientes após suas distribuições entre os protocolos.

Dr Salim Rezaie.

Dr Salim Rezaie

Uma outra dúvida em relação ao PROPPR, por que comparar 1:1:1 com 1:1:2? A hipótese foi gerada pelo estudo PROMMTT. Porém o PROMMTT foi um estudo observacional, prospectivo que evidenciou benefício no aumento das doses e na administração precoce de plasma e plaquetas. Pode ter havido fatores de confusão responsáveis pelos benefícios observados na mortalidade.
Outros podem argumentar que a comparação do 1:1:1 deveria ter sido feita com o tratamento padrão ou com o tratamento de excelência para determinar se o protocolo é ou não superior. Eles discutiram isso brevemente no artigo. Esse protocolo não pode ser comparado com o tratamento padrão ou de excelência.
Nós vivenciamos alterações no tratamento da sepse na última década. Ela começou como um tratamento inicial não muito efetivo. O artigo do Dr River evidenciou que um protocolo com vários passos poderia ser significativamente melhor no tratamento de pacientes sépticos. Entretanto, no ano passado dois grandes estudos o ProCESS e o ARISE demonstraram que um tratamento menos rigoroso tem sido melhor. Uma história similar pode estar emergindo. Quanto mais informações se tornarem disponíveis sobre esse tema, melhores tratamentos surgirão.

Uma outra questão é que ambos protocolos transfusionais podem ser falsos caso não lidos com cuidado. Eles disseram que estudaram comparações entre os protocolos 1:1:1 e 1:1:2. Todavia, houve algumas diferenças importantes não apenas nas razões, mas também na ordem do recebimento dos derivados sanguíneos.

• Recipiente inicial:
• 1:1:1 recebeu PLAQUETAS antes (6 unidades) seguindo uma alternância entre CHAD e plasma.
• 1:1:2 recebeu 2 unidades de CHAD antes e 1 unidade de plasma. Plaquetas não foram transfundidas até que houvesse 9 unidades de outros derivados do sangue.
• Recipientes subsequentes:
• Número par – 3 unidades de plasma, 1 dose (6 unidades) plaquetas e 6U CHAD com plaquetas administradas inicialmente e após alternando 2 unidades de CHAD e 1 unidade de plasma
• Número ímpar – 2 unidades de CHAD e 1 unidade de plasma

Eu acho que essa é uma peça chave na informação e pode explicar por que o protocolo 1:1:1 pode ter alcançado a homeostasia e ter tido menos exsanguinações. É possível que as plaquetas dadas antes no grupo 1:1:1 tenham sido responsáveis pela hemostasia mais precoce e por menos mortes por exsanguinação em 24h.

Observando a curva Kalan-Meier a linha desvia entre as horas 1 e 3, mas permanece paralela no resto do tempo. Isso pode ter acontecido devido a transfusão precoce de plaquetas no grupo 1:1:1?

Kaplan Meier.

Um ponto menos significante, mas importante, é que foi utilizado o termo de “transfusão maciça” para os pacientes que necessitaram 10 ou mais CHADs nas primeiras 24h. A média da transfusão de CHADs foi de 9 unidades no estudo. Há outras definições de transfusões maciças, mas ao menos metade dos pacientes no estudo não atingiu a definição que eles decidiram utilizar.
Um outro comentário sobre esse estudo é que foi um estudo “pragmático”. Tem pontos fortes e fracos. Após o processo de randomização eles deixaram a decisão do tratamento a critério do médico assistente. Isso faz com que a interpretação dos resultados seja mais difícil. Uma sistemática mais rigorosa e menos prática seria tratar os dois grupos de forma igualitária, com exceção da intervenção dos hemoderivados.

O objetivo do estudo foi o de comparar a efetividade da transfusão 1:1:1 de plasma, plaquetas e CHAD em relação a razão 1:1:2. Aparentemente eles conseguiram chegar a esses valores entre o plasma e o CHAD. Entretanto a média das razões entre as plaquetas e o CHAD foi de 1,5 para o grupo 1:1:1 e de 0,4 para o grupo 1:1:2. Então, os pacientes receberam mais plaquetas do que eles deveriam no grupo 1:1:1 e menos plaquetas do que deveriam no grupo 1:1:2.
Um suplemento online da eTabela 2 mostrou o número total de hemoderivados até 24h após a admissão. O grupo 1:1:1 teve uma média de 7 U de plasma, 12 U de plaquetas e 9 unidades de CHAD. O grupo 1:1:2 teve uma média de 5U de plasma, 6U de plaquetas e 9 U CHAD.

e Tabela 2.

Eles explicam isto na discussão, sugerindo que após a fase de intervenção houve um acréscimo nos produtos baseados nos dados laboratoriais. Isso resultou no grupo 1:1:2 recebendo mais plasma e plaquetas e uma razão final se aproximando a 1:1:1.
O outro objetivo do estudo PROPPR foi determinar a segurança das estratégias de transfusão. É importante salientar que não houve diferenças nas 23 complicações pré-especificadas.
Comentários da conclusão do autor em relação às conclusões do SGEM: nós concordamos que um protocolo de transfusão maciça de plasma:plaquetas:CHAD na razão 1:1:1 x 1:1:2 não resultou em uma diferença maior do que 10% na mortalidade em 24h e 30 dias, mas pequenas diferenças na mortalidade podem ser possíveis.
Ideia SGEM: a estratégia do protocolo 1:1:1 é aceitável em adultos que necessitem de uma transfusão maciça e parece atingir mais hemostasia e menos morte por exsanguinação em 24h sem aumentar complicações.
Resolução do Caso: infelizmente nosso paciente não sobreviveu. Foi iniciado o protocolo de transfusão maciça do 1:1:1 e uma toracotomia de emergência foi realizada, porém, o sangramento não conseguiu ser estancado e o paciente faleceu.
Aplicação clínica: para adultos que necessitem de transfusões maciças a razão 1:1:1 não se mostrou superior a razão 1:1:2. O estudo PROPPR sugere administrar plaquetas precocemente e em maiores quantidades. Protocolos locais deverão ser desenvolvidos utilizando a experiência e os recursos disponíveis para guiar o tratamento desses pacientes.
O que eu devo dizer ao meu paciente? O seu familiar sofreu vários ferimentos por arma de fogo, sendo gravemente ferido. Houve muita perda sanguínea, havendo a necessidade de se realizar transfusão sanguínea. Há um novo tratamento chamado de reanimação para controle de danos. Ele envolve a administração precoce de plaquetas – para tentar parar o sangramento, concentrado de hemácias – para aumentar o transporte de oxigênio aos tecidos e plasma – para aumentar o volume. Nós iremos utilizar essa técnica para tentar salvar a vida dele.

Há várias revisões no FOAM sobre o estudo PROPPR, aqui estão algumas delas:
• REBEL EM: The PROPPR Randomized Clinical Trial
• Rory Spiegel at EM Nerd: The Adventure of the Blanched Soldier
• Ryan Radecki at EM Literature of Note: The Fixed-Ratio Massive Transfusion Answer
• Richard Carden at St. Emlyn’s: JC: Getting the Balance Right: The PROPPR Trial
• The Bottom Line: PROPPR: Transfusion of Plasma, Platelets, and Red Blood Cells in a 1:1:1 vs a 1:1:2 Ratio and Mortality in Patients with Severe Trauma. The PROPPR Randomized Clinical Trial
• Scott Weingart at EMCrit: Podcast 144 – The PROPPR Trial with John Holcomb


Lembre-se de ser cético com tudo o que você aprende, mesmo que você aprenda aqui no Guia do Emergencista Cético.


Screen-Shot-2015-03-01-at-11.00.43-AM-300x201SGEM#109: One Platelet, One Plasma and One RBC – PROPPR Trial