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SGEM Global: German: #168 – Hypress – du hast nicht die Power

SGEM Global: German: #168 – Hypress – du hast nicht die Power

Link zur deutschen Version des Podcasts:#168

Link zur englischen Orginalversion des Podcasts: #168

Datum: 1.5.2017

Disclaimer: Im englischen Original des SGEM und hier in der deutschen Übersetzung wenden wir größte Sorgfalt an, um korrekte Informationen rund um die Notfallmedizin zu geben. Dieser Podcast ist nur an medizinisches Fachpersonal gerichtet. Allerdings sind wir nicht immun vor Fehlern und übernehmen keine Gewähr für den Inhalt des Podcasts und dessen klinischer Anwendung. Jeder ist für sein Handeln selbst verantwortlich und wir empfehlen, diesen Podcast nicht als einzige Grundlage für die Behandlung von Patienten zu verwenden!

Gast im Orginal: Salim Rezaie ist Notfallmediziner aus San Antonio, Texas. Er ist der Gründer von REBEL EM und REBEL CAST. Außerdem ist er der Mitbegründer des Teaching Institute, ein Startup, dass die Welt der medizinischen Ausbildung zu verändern versucht.

Klinischer Fall: Eine 66-jährige Frau kommt in die Notaufnahme mit Fieber und Husten. Sie hat in der Anamnese Diabetes, eine arterielle Hypertonie und Hyperlipidämie. Initial hat sie einen Blutdruck von 154/87 mmHg, eine Herzfrequenz von 132 pro Minute, eine Atemfrequenz von 28 pro Minute, eine Raumluftsättigung von 94% und eine Temperatur von 38,8°C. Du legst der Patientin zwei venöse Zugänge, gibst ihr 2 Liter Sauerstoff über eine Nasenbrille und schließt sie an einen Überwachungsmonitor an. Initial bekommt die Patientin zwei Liter Ringer, es werden Blutkulturen abgenommen und sie bekommt empirisch ein Antibiotikum für eine community-acquired Pneumonie (CAP), da sie keine Risikofaktoren für eine nosokomiale Infektion hat. Ein Röntgen-Thorax bestätigt deine Verdachtsdiagnose einer Pneumonie. Obwohl du der Patientin viel Flüssigkeit und die Antibiose gegeben hast, fällt der Blutdruck erst auf 140, dann auf 120 systolisch. Du erinnerst dich an eine Studie, die du letztens gelesen hast, über die Gabe von Hydrokortison am Beginn einer Sepsis, bevor der Patient einen septischen Schock erleidet.

Hintergrund: Wir haben mittlerweile einige Episoden über Sepsis im englischen Orginal des SGEM:

  • SGEM#44: Pause (Etomidate and Rapid Sequence Intubation in Sepsis)
  • SGEM#69: Cry Me A River (Early Goal Directed Therapy) ProCESS Trial
  • SGEM#90: Hunting High and Low (Best MAP for Sepsis Patients)
  • SGEM#92: ARISE Up, ARISE Up (EGDT vs. Usual Care for Sepsis)
  • SGEM#113: EGDT – ProMISe(s) ProMISe(s)

Eine Sache, die wir bis jetzt nicht besprochen haben, ist die Therapie mit Steroiden in der Sepsis.

Die Surviving Sepsis Campaign 2016 hat gerade ihre 2012er Leitlinien erneuert. Die neuen Guidelines geben eine schwache Empfehlung (basierend auf niedriger Evidenz) für intravenöses Hydrokortison mit einer Dosis von 200mg pro Tag bei Patienten im septischen Schock (zum Beispiel bei inadäquater Reaktion auf Flüssigkeit und Vasopressoren).

Es gab einige Änderungen bei den Definitionen der Sepsis und des septischen Schocks (Singer et al JAMA 2016). Dies ist wichtig zu beachten, wenn wir die heutige Studie besprechen.

Im REBEL EM Blog erschien eine Zusammenfassung der Veröffentlichung von Singer mit dem Titel Sepsis 3.0. Die wichtigsten Definitionen waren:

  • Sepsis = lebensbedrohende Organfehlfunktion durch eine fehlgeleitete Reaktion des Körpers aufgrund einer Infektion
  • Septischer Schock = zusätzlich zur Sepsis die Notwendigkeit für Vasopressoren und ein Laktat >2 mmol/l
  • Schwere Sepsis gibt es nicht mehr
  • SIRS wird eigentlich nicht mehr verwendet, dafür gibt es jetzt den qSOFA/SOFA Score

Einige andere Begriffe, die trotzdem wichtig für diese Folge des SGEMs sind (obwohl sie nach der neuen Definition überholt sind, da die Studie vor den neuen Definitionen gemacht wurde):

  • Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) Kriterien:
    • eine Temperatur über 38°C oder unter 36°C
    • eine Herzfrequenz über 90/min
    • eine Atemfrequenz von über 20/min oder ein pCO2 niedriger als 32 mmHg
    • Leukozyten unter 4000 oder über 12000 oder mehr als 10% unreife Vorstufen
  • Sepsis: mindestens zwei der vier SIRS Kriterien + Infektion
  • Schwere Sepsis: Sepsis + Hypotension und Organversagen
    • das bedeutet Hypoxie, Nierenversagen, Leberversagen, Koagulopathie, Hypotension oder ein Laktat größer als 2 mmol/l
  • Septischer Schock: schwere Sepsis und Hypotension trotz adäquater Flüssigkeitstherapie oder ein Laktat größer als 4 mmol/l

Wir werden nicht die Kontroversen mit den neuen Definitionen hier besprechen. Es gibt einige tolle #FOAMed Artikel, die diese Sachen diskutieren.

Die Empfehlungen für Hydrokortison bei dem therapie-refraktären septischen Schock gründen sich im Endeffekt auf zwei randomisierte klinische Studien (Annane et al JAMA 2002 and Sprung et al NEJM 2008), aber nachfolgende Meta-Analysen zeigten eher gemischte Ergebnisse (Sligl et al Clin Infect Dis 2009 and Annane et al Cochrane 2015). Das Schockgeschehen war in beiden Studien rückläufig, egal wie schwer die Erkrankung war, es gab aber keine Verbesserung der Mortalität.
Daher kam die Hypothese auf, dass wenn man früh Hydrokortison gibt, der septische Schock verhindert werden kann, da man die inflammatorische Antwort des Patienten abmildert.


Klinische Fragestellung: Wird durch die Gabe von Hydrokortison bei Patienten mit schwerer Sepsis die Entwicklung eines septischen Schocks verhindert?


Referenz: Keh D et al. Effect of Hydrocortisone on Development of Shock Among Patients With Severe Sepsis: The HYPRESS Randomized clinical Trial. JAMA 2016

  • Patientengruppe: Erwachsene Patienten auf Intermediate Care- oder Intensivstationen in 34 deutschen Krankenhäusern, die die Einschlusskriterien erfüllten
    • Einschlusskriterien: Zeichen einer Infektion, Zeichen eines SIRS (mindestens zwei SIRS Kriterien) und Zeichen einer Organdysfunktion, die nicht länger als 48 Stunden bestand
    • Ausschlusskriterien: Hauptkriterium war der septische Schock (Hypotension trotz adäquater Flüssigkeitstherapie oder Vasopressoren für mehr als vier Stunden). Andere Kriterien waren: jünger als 18 Jahre, Hypersensivität für Hydrokortison oder Mannitol, regelmässige Kortisoneinnahme, Schwangerschaft, Stillzeit, moribunder Zustand oder DNR-Order.
    • Intervention: Bolus Hydrokortison i.v. 50mg, gefolgt von einer 24stündigen kontinuierlichen Infusion von 200mg für 5 Tage, 100mg für Tag 6 und Tag 7, 75 mg für Tag 8 und 9 und 25mg für Tag 10 und 11.
    • Vergleich: Placebo (133mg lyophilisiertes Mannitol)
    • Outcome:
      • primär:
        • Entwicklung eines septischen Schock innerhalb von 14 Tagen
      • sekundär:
        • Zeit bis zum Schock oder Tod (zuerst eintretendes Ereignis)
        • Mortalität auf der ICU oder im Krankenhaus
        • Mortalität am 28., 90. und 180. Tag
        • Länge des Intensivaufenthaltes und im Krankenhaus
        • Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) Score
        • Beatmungsdauer
        • Nierenersatzverfahren
        • Häufigkeit eines Delirs
      • Nebenwirkungen:
        • sekundäre Infektionen
        • Weaning Versagen
        • Muskelschwäche
        • gastrointestinale Blutung
        • Hyperglykämie (Blutzucker >150 mg/l)

    Zusammenfassung des Autors: „Bei den Patienten mit einer schweren Sepsis ohne septischen Schock, reduzierte die Gabe von Hydrokortison im Vergleich zum Placebo nicht das Risiko für einen septischen Schock innerhalb von 14 Tagen. Diese Ergebnisse unterstützen die Anwendung von Hydrokortison bei diesen Patienten nicht.”

    Qualitätscheckliste für randomisierte klinische Studien:figura do check list.

    1. Beinhaltete die Studien-Population Patienten aus der Notaufnahme? Nein. Es waren Patienten von Intermediate Care- und Intensivstationen, aber von diesen Patienten kann man gut auf die Patienten in der Notaufnahme rückschließen, da wir dort oft Patienten mit schwerer Sepsis sehen.
    2. Waren die Patienten ordentlich randomisiert? Ja. Dies wurde in einer 1:1 Art und Weise über ein internetgestütztes Randomisierungstool durchgeführt.
    3. War die Randomisierung verblindet? Ja. Alle Patienten, Studienpersonal, Sponsoren, medizinisches Personal und Pflegekräfte waren verblindet im Bezug auf die Gruppeneinteilung für die gesamte Studiendauer.
    4. Wurden die Patienten in den Gruppen analysiert, in denen sie randomisiert wurden? Nein. Sie benutzten eine modifizierte Intention-to-treat Analyse.
    5. Wurden die Patienten konsekutiv in die Studie eingeschlossen? Unsicher. 9953 Patienten wurden von Januar 2009 bis August 2013 eingeschlossen, aber aus der Publikation geht nicht hervor, ob alle direkt aufeinander folgten oder nicht.
    6. Waren die Patienten in beiden Gruppen gleich was die prognostischen Faktoren angeht? Ja. Beide Gruppen waren identisch in Bezug auf Alter, Art der Intensivaufnahme, Schwere der Krankheit, Anwendung von Etomidate 72 Stunden vor Randomisierung, initiale Behandlung und Vitalzeichen 6 Stunden nach der Diagnosenstellung.
    7. Waren alle Beteiligten (Patienten, Kliniker, Untersucher) in Bezug auf die Randomisierung verblindet? Ja. Die Medikamente wurden in Boxen geliefert, es waren 17 braune Glasampullen mit entweder 100mg lyophilisertes Hydrokortison oder derselben Menge an lyophilisiertes Mannitol enthalten.
    8. Wurden beide Gruppen gleich behandelt, außer in Bezug auf die Intervention? Unsicher. Es scheint so, als ob sie gleich waren in Bezug auf Antibiotika Therapie, Menge an kristalloiden Infusionen und Dauer der Vasopressoren Therapie. Wir sind aber nicht sicher, was andere Therapien angeht.
    9. War das Follow-up komplett (mindestens 85%) für beide Gruppen? Ja. Beide Gruppen hatten weniger als 9% verlorenes Follow-up.
    10. Wurden alle für den Patienten wichtige Outcomes berücksichtigt? Ja.
    11. War der Behandlungserfolg groß und präzise genug, um klinisch signifikant zu sein? Nein.

    Hauptergebnisse: Es gab 9953 Patienten mit einer schweren Sepsis oder einem septischen Schock, die für dieses Studie untersucht worden sind. Insgesamt sind 380 eingeschlossen worden und entweder in die Hydrokortison-Gruppe (n=190) oder die Placebo-Gruppe (n=190) randomisiert worden. Das mittlere Alter war 65, wobei 65% männlich waren. Schau Dir die Tabelle unten für die Details des primären Outcomes, der sekundären Outcomes und der Nebenwirkungen an.


    Kein statistischer Unterschied für die Entwicklung eines septischen Schocks innerhalb von 14 Tagen!


    • Outcome:
      • primär: Kein statistischer Unterschied für die Entwicklung eines septischen Schocks innerhalb von 14 Tagen. 21% (36/170) Hydrokortison vs. 22,9% (39/170) Placebo, p=0,70
      • sekundär: Kein statistischer Unterschied in der Mortalität nach 28, 90 oder 180 Tagen. Es gab öfter ein Delir im Placebo- (24,5%) vs. Hydrokortison-Arm (11,2%)
    • Nebenwirkungen: Kein statistischer Unterschied bei den Nebenwirkungen, außer mehr Hyperglykämien im Hydrokortison- (90,9%) vs. Placebo-Arm (81,5%).

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    Schlauberger-Ecke:
    Das war eine gut gemachte, doppel-blinde, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, die in mehreren Krankenhäusern durchgeführt wurde.

    1. Statistische Analyse: Eines der Hauptprobleme dieser Studie war die statistische Analyse. Die Studie war dafür ausgelegt, einen absoluten Unterschied von 15% zwischen der Behandlungs- und der Placebo-Gruppe mit einem Signifikanzniveau von 0,05 zu finden. Die Autoren nahmen an, dass ungefähr 40% der Patienten der Placebo-Gruppe einen septischen Schock entwickeln würden. Daraufhin wurde eine modifizierte Intention-to-treat Analyse angewendet.
      • Überschätzte Prävalenz: Sie überschätzten die Prävalenz des septischen Schocks in der Placebo Gruppe. Die Annahme war 40%, in Wirklichkeit war sie 23%. Das kann bei Studien passieren, aber wenn die Prävalenz sinkt, dann geht die benötigte Studiengruppe hoch.
      • Größe des Effekts: Die Autoren legten die Studie so an, dass sie eine absolute Differenz von 15% zwischen der Behandlungsgruppe und der Placebogruppe finden sollten. Es wurde angenommen, dass 15% ein signifikanter Unterschied wäre, der einen Einfluss auf die klinische Behandlung hätte. Das würde eine number-needed-to-treat (NNT) von 7 bedeuten. Es gibt allerdings einige Behandlungsoptionen, die eine deutliche niedrigere NNT haben. Vielleicht hätte schon eine Differenz von 5% oder eine NNT von 20 einen klinischen Unterschied gemacht?
        • Am Schluss war diese Studie underpowered. Schaut Euch dazu den tollen Post auf PulmCrit an.
      • Modifizierte Intention-to-treat Analyse: Sie konnten nicht alle Patienten analysieren, die sie randomisiert haben, also haben sie eine modifizierte ITT gemacht. Das könnte zu einem Bias geführt haben, der die Behandlungsgruppe bevorzugen würde.
    2. Bias der Messung: Eine andere Sache ist der Bias der Messung. Der Übergang von der schweren Sepsis zum septischen Schock ist nicht genau definiert. Es ist irgendwie subjektiv, auch wenn man quantitative Messungen anstellt. Die Autoren definierten den septischen Schock als “durch eine Sepsis hervorgerufene Hypotension trotz adäquater Volumentherapie für länger als vier Stunden (mittlerer arterielle Druck 65 mmHg zu halten)”. Hm, wieviel Flüssigkeit ist adäquat?
    3. Klinische vs. statistische Signifikanz: Selbst wenn die Studie dazu angelegt worden wäre, eine kleinere Differenz zu finden (z.B. 5%) und das wäre statistisch signifikant, dann muss das noch nicht klinisch signifikant sein.
      • Interessiert es die Patienten, ob sie von der schweren Sepsis in den septischen Schock rutschen? Das ist eher ein krankheits-orientiertes Outcome und nicht ein Patienten-orientiertes Outcome. Ein eher Patienten-orientiertes Outcome wäre das Überleben mit guter neurologischer Funktion gewesen.

    Am Schluss ist das eine Studie mit zu wenigen Patienten gewesen, die keinen statistischen Unterschied in einem Surrogate-Parameter zwischen Hydrokortison und Placebo bei Patienten mit einer schweren Sepsis gezeigt hat.

    Kommentar zu der Zusammenfassung des Autors: Wir stimmen im Großen und Ganzen zu.


    SGEM Fazit: Die Behandlung mit Hydrokortison bei Patienten mit schwerer Sepsis kann im Moment nicht empfohlen werden!


    Auflösung des klinischen Falls: Bei unserem Patienten geben wir, obwohl der Blutdruck weiter fällt, kein Hydrokortison.

    Klinische Anwendung: Bei Patienten mit einer schweren Sepsis ohne septischen Schock sind Infusionen, Antibiotika und Vasopressoren Therapie der Wahl. An Hydrokortison kann man nur bei dem therapie-refraktären septischen Schock denken.

    Was sage ich meinem Patienten? Ihr Blutdruck sinkt. Wir versuchen den Blutdruck wieder anzuheben, in dem wir Ihnen Infusionen und bestimmte Medikamente zur Kreislaufunterstützung geben. Das wird den Antibiotika Zeit geben, zu wirken. Kortison wurde in der Vergangenheit ebenfalls probiert, allerdings gibt es zu der Anwendung keine guten Daten.

    Das wars, bis zum nächsten Mal bei der deutschen Übersetzung des skeptics guide to emergency medicine!
    Euer Ilja


    Denkt daran, seid skeptisch bei allem was Ihr lernt, sogar wenn Ihr es im „skeptics guide to emergency medicine” hört!