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SGEMGlobal: German: #214: Tranexamsäure bei postpartaler Blutung – Woman Trial

SGEMGlobal: German: #214: Tranexamsäure bei postpartaler Blutung – Woman Trial

Link zum Podcast: #214

Link zum kanadischen Original: #214

Datum: 1.7.2018

Disclaimer: Im englischen Original des SGEM und hier in der deutschen Übersetzung wenden wir größte Sorgfalt an, um korrekte Informationen rund um die Notfallmedizin zu geben. Dieser Podcast ist nur an medizinisches Fachpersonal gerichtet. Allerdings sind wir nicht immun vor Fehlern und übernehmen keine Gewähr für den Inhalt des Podcasts und dessen klinischer Anwendung. Jeder ist für sein Handeln selbst verantwortlich und wir empfehlen, diesen Podcast nicht als einzige Grundlage für die Behandlung von Patienten zu verwenden!

Referenz: Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2017

Gast im kanadischen Original: Dr. Nick Papalia hat Medizin an der Western University studiert. Er absolviert grade sein drittes Jahr in der Facharzt Ausbildung zum Gynäkologen an der Universität von Calgary.

Klinischer Fall: Eine 37-jährige Primapara hat eine spontane vaginale Geburt, nachdem die Geburt wegen eines insulinpflichtigen Gestationsdiabetes in der 39igsten Woche eingeleitet worden ist. Sie bekam einen lebhaften 3800 g schweren Jungen, kurzzeitig kam es zu einer Schulterdystokie. Die Mutter ist sonst gesund, aber in ihrer Vergangenheit gab es eine kurze Episode, in der sie an Asthma lit. Außer Insulin und ein paar Vitaminen nimmt sie keine Medikamente.
Ungefähr fünf Minuten nach der Geburt der Placenta beginnt eine milde vaginale Blutung.

Hintergrund: Utako und Shosuke Okamoto entdeckten Tranexamsäure in den 50zigern, als sie ein Mittel gegen die postpartale Blutung gesucht haben. TXA ist ein synthetisches Analogon der Aminosäure Lysin. Normalerweise zersetzt Plasminogen Fibrin, um Blutgerinnsel aufzulösen. TXA wirkt als Antifibrinolytikum. Es bindet an den Lysin-Rezeptor am Plasminogen und verhindert so die Wirkung von Plasminogen am Fibrin. Schlussendlich bleibt so die Fibrin-Matrix erhalten und die Blutung wird reduziert.

Postpartale Blutungen (PPH) werden von der World Health Organisation (WHO) definiert als:
“kumulierter Blutverlust von gleich oder mehr als 1000 ml Blut, kombiniert mit Zeichen einer Hypovolämie innerhalb von 24h nach Geburt”

Postpartale Blutungen sind eine der führenden Todesursachen bei Schwangeren rund um die Welt.

Im kanadischen Original gibt es eine SGEM-Folge zu TXA beim Trauma (CRASH-2). Diese Studie zeigte, dass TXA sicher und effektiv bei Patienten mit einem hämorrhagischen Schock beim Trauma verwendet werden kann und die Mortalität reduziert. Außerdem gab es einige Folgen über die Verwendung von TXA bei Nasenbluten.

Das American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) veröffentlichte Guidelines für die Behandlung der postpartalen Blutung inklusive der Verwendung von TXA. Sie geben TXA eine Level B Empfehlung:

“Wegen der Mortalitätsreduktion beim Trauma sollte man an TXA denken, wenn die initiale medikamentöse Therapie versagt hat.”

Es gab zusätzlich einen Kommentar von Pacheco et al. Sie fassten zusammen, dass TXA scheinbar sicher und effektiv bei der Behandlung der postpartalen Blutung sei. Ihre Empfehlung lautet:

“Bei einer postpartalen Blutung kann man 1g TXA innerhalb von drei Stunden nach Geburt applizieren. Wenn nötig, kann kann man eine zweite Dosis innerhalb der nächsten 24 Stunden geben. Die Halbwertszeit von TXA ist zwei Stunden und der antifibrinolytische Effekt hält für 7-8 Stunden an. Eine einfache Dosis sollte in den meisten Fällen ausreichen.”

Anmerkung des Übersetzers: Es gibt eine deutsche Leitlinie zur postpartalen Blutung: AWMF. Auch darin wird die Gabe von TXA vor der Gabe von Fibrinogen empfohlen.


Klinsche Frage: Verbessert TXA das Überleben bei Frauen mit einer postpartalen Blutung?


Referenz: Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2017

  • Population: Frauen älter als 16 Jahre mit der klinischen Diagnose einer PPH nach vaginaler Entbindung (> 500ml Blutverlust) oder einer Sectio (> 1000 ml Blutverlust) oder mit einem Blutverlust, der eine hämodynamische Instabilität verursacht hat und der Kliniker war unsicher, ob er TXA anwenden soll oder nicht.
    • Ausschluss: Wenn der Kliniker meint, dass die Anwendung von TXA deutlich sinnvoll oder sinnlos ist.
  • Intervention: 1 g TXA als Kurzinfusion zusätzlich zum üblichen Management. Optional: zusätzliche Gabe, wenn die Blutung über 30 Minuten hinaus geht oder sie gestoppt und wieder angefangen hat.
  • Vergleich: Placebo
  • Outcome:
    • primär: Mortalität jeglicher Art oder Hysterektomie innerhalb von 42 Tagen nach Randomisierung.
    • sekundär:
      • Mortalität wegen der Blutung
      • Thromboembolische Ereignisse (TVT, Lungenembolie, Myokard-Infarkt und Schlaganfall)
      • Operative Eingriffe (intrauterine Tamponade, Embolisation, Nähte, Unterbindung von Arterien, HE und Laparatomien nach Randomiserung, um die Blutung zu beherrschen)
      • Komplikationen (Nierenversagen, Herzversagen, Lungenversagen, Leberversagen, Sepsis und Krampfanfälle)
      • Nebenwirkungen
      • Lebensqualität, gemessen durch den EQ5D
      • Jegliche thromboembolische Ereignisse bei gestillten Kindern.

Zusammenfassung des Autors: “Tranexamsäure reduziert die Rate der Todesfälle bei Frauen mit einer postpartalen Blutung ohne Nebenwirkungen. Wenn man es bei einer postpartalen Blutung anwenden will, dann sollte man es früh nach Beginn der Blutung geben.”

Qualitätscheckliste für randomisierte klinische Studien:

  1. Beinhaltete die Studien-Population Patienten aus der Notaufnahme? Nein.
  2. Waren die Patienten ordentlich randomisiert? Ja.
  3. War die Randomisierung verblindet? Ja.
  4. Wurden die Patienten in den Gruppen analysiert, in denen sie randomisiert wurden? Ja.
  5. Wurden die Patienten konsekutiv in die Studie eingeschlossen? Unsicher.
  6. Waren die Patienten in beiden Gruppen gleich was die prognostischen Faktoren angeht? Ja.
  7. Waren alle Beteiligten (Patienten, Kliniker, Untersucher) in Bezug auf die Randomisierung verblindet? Ja.
  8. Wurden beide Gruppen gleich behandelt, außer in Bezug auf die Intervention? Ja.
  9. War das Follow-up für beide Gruppen komplett (mindestens 85%)? Ja.
  10. Wurden alle für den Patienten wichtige Outcomes berücksichtigt? Ja.
  11. War der Behandlungserfolg groß und präzise genug, um klinisch signifikant zu sein? Unsicher.

Hauptergebnisse: Es gab 20021 Frauen, die in die Studie eingeschlossen worden sind (10036 TXA und 9985 Placebo). Mütterliche Todesfälle traten in 483 Fällen (2,4%) innerhalb von 24 Stunden und 43 mal (0,9%) innerhalb von einer Stunde nach Randomisierung ein.


Kein Unterschied im primären Outcome (Mortalität oder Hysterektomie)


  • Primäres Outcome: Mortalität jeglicher Art oder Hysterektomie innerhalb von 42 Tagen nach der Randomisierung
    • Kein Unterschied 5.3% TXA vs. 5.5% Placebo
    • RR 0.97, 95% CI 0.87 to 1.09; p=0.65
  • Sekundäre Outcomes:
    • Mortalität jeglicher Art: Kein Unterschied 2.3% vs. 2.6%
      • RR 0.88, 95% CI 0.74–1.05; p=0.16
    • Hysterektomie Rate: Kein Unterschied 3.6% vs. 3.5%
      • RR 1.02, 95% CI 0.88–1.07; p=0.84
    • Mortalität wegen Blutung: Signifikant 1.5% vs. 1.9%
      • RR 0.81, 95% CI 0.65-1.00; p=0.045
      • Adjusted RR 0.78, 95% CI 0.62–0.98; p=0.03
      • Kein Unterschied in den Todesursachen anderer Art (LE, Organversagen, Sepsis, Eklampsie und andere Gründe)
      • Subgruppe – innerhalb von drei Stunden: Signifikanter Unterschied 1,2% vs. 1.7% RR 0.69, 95% CI 0.52–0.91; p=0.008
      • Thrombosen: Kein Unterschied
      • Chirurgische Interventionen: Frauen mit TXA hatten weniger Laparatomien
      • Transfusionen: Kein Unterschied, außerdem gab es keinen Unterschied in der Anzahl der Konserven, bei denen die transfundiert worden sind.
      • Lebensqualität: Kein Unterschied
      • Nebenwirkungen: Kein Unterschied

    1. Einschluss: Die klinische Diagnose der PPH bestand aus dem geschätzten Blutverlust. Das ist ein subjektiver Parameter. Können Kliniker wirklich verlässlich sagen, ob der Blutverlust nach einer vaginalen Entbindung mehr als 500ml oder bei einer Sectio mehr als ein Liter beträgt? Zusätzlich wurde die hämodynamische Instabilität als Parameter hinzugezogen, gleichzeitig wurde aber nicht gesagt, wie sich die hämodynamische Instabilität zeigte? Gab es objektive Kriterien wie Herzfrequenz oder Blutdruck? Es war sogar noch komplizierter. Es musste für den Einschluss nicht nur die PPH gegeben sein, der Kliniker musste auch noch unsicher sein, was die Gabe von TXA angeht. Auch wenn diese Kriterien pragmatisch gewählt worden sind, sind wir unsicher, ob das nicht einen zusätzlichen Bias gemacht hat. Und ist dieser Bias für oder gegen die Effektivität von TXA?
    2. Power: Es gab einige Komplikationen, was die Power der Studie angeht. Am Anfang war die Studie für eine 25%ige Reduktion des zusammengesetzten Outcomes (Mortalität oder Hysterektomie) gepowert. Die relative Reduktion war in absoluten Zahlen eine Reduktion von 1% (von 4 auf 3%). Dann fanden die Autoren raus, dass die Entscheidung für eine Hysterektomie gleichzeitig mit der Randomisierung gefällt wurde. Deshalb berechneten sie die Stichprobe erneut, diesmal für eine 25%ige Reduktion der Mortalität. Dies reduzierte die absoluten Zahlen um 0,75% (3% auf 2,25%). Als Konsequenz musste dann die Stichprobe von 15000 auf 20000 Patienten erhöht werden, weil sie so einen geringen Unterschied feststellen wollten. Die Stichprobe ist erreicht worden, indem sie etwas mehr als 20000 Frauen rekrutiert haben, um herauszufinden, ob TXA die Mortalität um 0,75% senken kann. Jedoch war die beobachtete Mortalität etwas geringer (2,6%) als die angepeilte Mortalität von 3%. Trotzdem haben sie nur eine absolute Reduktion von 0,4% gefunden und das war nicht signifikant (RR 0·88, 95% CI 0·74–1·05; p=0·16).
    3. Subgruppen Analyse: Die Autoren haben eine Anzahl von Subgruppen Analysen für das primäre zusammengesetzte Outcome geplant. Eine war die Zeit bis TXA nach Geburt gegeben wurde, eine war die Art der Geburt (vaginal vs. Sectio) und die dritte war der Grund für die Blutung (Uterusatonie vs. alle anderen). Der einzige statistische Unterschied wurde in der Gruppe gefunden, in der TXA innerhalb von weniger als drei Stunden nach Geburt gegeben wurde. Dieses Ergebnis muss mit einiger Skepsis gesehen werden. Subgruppen Analysen sind eher dafür geeignet, Hypothesen zu generieren und sollten nicht überinterpretiert werden.
    4. Anfälligkeit: Diese Studie kann auch mit dem Anfälligkeitsindex gesehen werden. Das ist eine Methode um zu messen, wie stabil die Daten sind. Es wird berechnet, indem man einen Patient in der Gruppe (Behandlung oder Kontrolle) von einem „Nicht-Event“ zu einem „Event“ konvertiert. In unserem Fall, wieviele Frauen müssten ein anderes Outcome haben, damit die Studie statistisch signifikant ist. Das primäre zusammengesetzte Outcome (Mortalität oder Hysterektomie) war statistisch nicht signifikant. Die Mortalität alleine war auch nicht statistisch signifikant. Es gab allerdings einen Unterschied in Bezug auf die Mortalität wegen der Blutung. Allerdings zeigte der berechnete Anfälligkeitsindex eine Null. Das zeigt wie anfällig die Daten in dieser Studie waren. Wenn Du den Anfälligkeitsindex für die Subgruppe Tod wegen Blutung innerhalb von drei Stunden berechnest, dann zeigt er eine Neun. Das bedeutet, wenn neun Frauen eine Mortalität wegen etwas anderem als der Blutung gehabt hätten, wäre dieses Ergebnis nicht mehr statistisch signifikant.
    5. Drehung: Die Studie scheint in eine positive Studie gedreht worden zu sein, obwohl es kein statistisch signifikantes Ergebnis gab. Das sieht man in dem Diskussionteil der Studie. Führend wurde nicht das primäre Outcome besprochen, sondern das sekundäre Outcome (Tod wegen Blutung) und sie gaben eine relative Zahl an (fast ein Drittel Reduktion in der Mortalität). Die absolute Reduktion war 0,4% (NNT=250). Aber der Anfälligkeitsindex war null.

    Eine Infographic aus den Daten des WOMAN Trials zeigt ein verzerrtes Bild. Sie betonen die relative Reduktion bei einem sekundären Outcome. Sie schrieben nicht, dass es keinen statistischen Unterschied bei dem primären Outcome gibt. Sie berichten auch nicht, dass die absolute Reduktion bei der Mortalität wegen der Blutung 0,4% war.

    Kommentar des SGEMs zu der Zusammenfassung des Autors: Wir stimmen dem Autor nicht zu.


    SGEM Fazit: Tranexamsäure kann oder kann nicht das Überleben bei Frauen mit einer postpartalen Blutung verbessern.


    Auflösung des Falles: Du erkennst, dass die Blutung bei Deiner Patientin von einer Uterus-Atonie stammt, der Nummer Eins Grund für die PPH. Du untersuchst den Uterus, ob noch irgendwelche Plazenta Reste vorhanden sind und sagst der Schwester, sie soll mit einer Oxytocin Infusion beginnen. Die Blutung verbessert sich schnell und es besteht keine Blutung mehr aus der Gebärmutter.
    Du versorgst den Dammriss und schätzt, dass sie insgesamt ungefähr ein Liter Blut verloren hat. Deswegen sagst Du der Schwester, sie soll ebenfalls 1 Gramm Tranexamsäure geben.
    Sie hat im Verlauf keine Blutungen mehr. Am nächsten Tag ist ihr Hb bei 8,3g/dl und sie wird nach Hause entlassen.

    Klinische Anwendung: Wir haben keine guten Beweise, dass TXA einen Benefit bei der Mortalität bei der PPH hat. Bis es bessere Beweise gibt, sollte die Anwendung von TXA nicht in SOPs aufgenommen werden und eher als eine Einzelfall Entscheidung behandelt werden.

    Was sage ich meinem Patienten? Sie haben eine stärkere Blutung nach der Geburt. Es gibt ein neues Medikament namens TXA, das vielleicht helfen kann oder nicht. Es gibt aber keine gute Beweise, dass es hilft.

    Wir freuen uns immer über Anregungen oder Verbesserungsvorschläge! Gerne aber auch über eine fachliche Diskussion! Entweder Ihr schreibt hier unten auf die Webseite oder schreibt uns einfach eine Email unter: SGEM Deutschland.

    Das wars, bis zum nächsten Mal bei der deutschen Übersetzung des skeptics guide to emergency medicine!
    Euer Ilja


    Denkt daran, seid skeptisch bei allem was Ihr lernt, sogar wenn Ihr es im „skeptics guide to emergency medicine” hört!