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SGEMGlobal: German: #208: Schon wieder Kortison? Kortison im septischen Schock

SGEMGlobal: German: #208: Schon wieder Kortison? Kortison im septischen Schock

Link zum Podcast: #208

Link zum kanadischen Original: #208

Datum: 1.5.2018

Disclaimer: Im englischen Original des SGEM und hier in der deutschen Übersetzung wenden wir größte Sorgfalt an, um korrekte Informationen rund um die Notfallmedizin zu geben. Dieser Podcast ist nur an medizinisches Fachpersonal gerichtet. Allerdings sind wir nicht immun vor Fehlern und übernehmen keine Gewähr für den Inhalt des Podcasts und dessen klinischer Anwendung. Jeder ist für sein Handeln selbst verantwortlich und wir empfehlen, diesen Podcast nicht als einzige Grundlage für die Behandlung von Patienten zu verwenden!

Referenz: Venkatesh S et al. Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock. NEJM January 2018

Gast im kanadischen Original: Dr. Rory Spiegel (@EMNerd_) ist klinischer Lehrer an der Universität von Maryland, ein frischgebackener Absolvent des Stony Brook’s Resuscitation Fellowship und aktuell in der Weiterbildung der Intensivmedizin an der Universität von Maryland. Er schreibt einen hervorragenden Blog namens EM Nerd.

Klinischer Fall: Ein 64-jähriger Patient stellt sich in der Notaufnahme mit sich seit einer Woche verschlimmernden Bauchschmerzen vor, dazu kommen Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit. Beim Eintreffen wirkt er apathisch und hypoton. Er muss im Verlauf intubiert werden und bekommt einen Flüssigkeitsbolus von 30ml pro kg KG. Zusätzlich wird eine Therapie mit Noradrenalin begonnen. In seiner Urin-Analyse zeigt sich ein Harnwegsinfekt. Während seines Aufenthaltes in der Notaufnahme muss die Katecholamin-Therapie immer weiter gesteigert werden. Du fragst Dich, ob Du ihm vielleicht zusätzlich Kortison bei seiner beginnnenden Sepsis geben solltest.

Hintergrund: Kortikosteroide haben eine bewegte Vergangenheit, was die Behandlung des septischen Schocks angeht. Der pathophysiologische Hintergrund ist im Grunde einfach. Es gibt eine bestimmte Untergruppe von Patienten, deren Nebennieren gut genug funktionieren, wenn sie gesund sind, aber nicht mehr, wenn sie kritisch krank sind. Das ist dann der Zustand der relativen Nebenniereninsuffizienz, den wir mit Steroiden bekämpfen wollen.

Wenn es allerdings um den Nachweis der Wirksamkeit von Kortison beim septischen Schock geht, haben wir eher gemischte Ergebnisse. Es gibt eigentlich zwei große Studien, die unterschiedliche Ergebnisse haben. Die erste (Annane et al) aus dem Jama von 2002 zeigt einen Überlebensvorteil in der Gruppe mit Kortisontherapie in der Untergruppe von Patienten, die eine relative Nebenniereninsuffizienz haben.

Die zweite, die größere CORTICUS Studie, veröffentlicht im NEJM von 2008, zeigt keinen Überlebensvorteil mit Kortison.

Diese unterschiedlichen Ergebnisse können eine Menge Gründe haben. Erstens wurden in der Studie von Annane et al. deutlich kränkere Patienten untersucht. In dieser Gruppe vermutet man mehr Patienten, die von einer Kortison Therapie profitieren würden. In der CORTICUS Studie dagegen wurden gesündere Patienten untersucht, das hat eventuell das Ergebnis verwässert.
Allerdings hat zweitens die Studie von Annane et al. eine deutlich geringere Fallzahl und vielleicht repräsentierten die Patienten von der CORTICUS Studie das wirkliche Krankengut besser?

Dann gab es noch die HYPRESS Studie, die im Original in der Folge SGEM#168 mit Salim Rezaie von REBEL EM hier besprochen worden ist. In dieser Studie wurde geschaut, ob die Gabe von Kortison die Entwicklung eines septischen Schocks verhindern kann. Allerdings zeigte die Studie weder im primären Outcome noch in den sekundären Outcomes einen Überlebensvorteil. Das Fazit von dieser Folge war, dass die Therapie mit Kortison bei septischen Schock zur Zeit nicht empfohlen werden kann.


Klinische Frage: Verbessert die kontinuierliche Gabe von Kortison bei beatmeten Patienten mit einem septischen Schock das Überleben?


Referenz: Venkatesh S et al. Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock. NEJM January 2018.

  • Population: Erwachsene, 18 Jahre oder älter, intubiert, beatmet mit einem septischen Schock (zwei oder mehr SIRS Kriterien mit Katecholamintherapie für mindestens vier Stunden).
    • Ausschluss: Patienten mit einer vorbestehenden Kortisontherapie, Patienten, die Etomidate bekommen haben, Patienten im Endstadium von vorbestehenden Krankheiten, Patienten mit DNR-Status oder Patienten die schon länger als 24h in einem septischen Schock waren.
  • Intervention: I.v.-Hydrokortison mit einer Dosis von 200mg pro Tag für sieben Tage oder bis zum Tod oder der Entlassung von der Intensivstation.
  • Vergleich: Placebo
  • Outcome:
    • Primär: 90-Tage Mortalität
    • Sekundär: 28-Tage Mortalität, Zeit bis der Patient nicht mehr im Schock ist, erneutes Schockgeschehen, Länge des Aufenthalts auf der Intensivstation, Beatmungstage, Nierenersatzverfahren, Inzidenz von neuer Infektionen (Bakterien oder Pilze), Bluttransfusionen

Zusammenfassung des Autors: „Bei Patienten, die intubiert und beatmet in einem septischen Schock sind, verbessert die kontinuierliche Hydrokortison Therapie das 90-Tage-Überleben nicht.“

Qualitätscheckliste für randomisierte klinische Studien:

  1. Beinhaltete die Studien-Population Patienten aus der Notaufnahme? Nein. Es waren fast alle Patienten der Intensivstation.
  2. Waren die Patienten ordentlich randomisiert? Ja.
  3. War die Randomisierung verblindet? Ja.
  4. Wurden die Patienten in den Gruppen analysiert, in denen sie randomisiert wurden? Ja.
  5. Wurden die Patienten konsekutiv in die Studie eingeschlossen? Ja.
  6. Waren die Patienten in beiden Gruppen gleich was die prognostischen Faktoren angeht? Ja.
  7. Waren alle Beteiligten (Patienten, Kliniker, Untersucher) in Bezug auf die Randomisierung verblindet? Ja.
  8. Wurden beide Gruppen gleich behandelt, außer in Bezug auf die Intervention? Ja.
  9. War das Follow-up komplett (mindestens 85%) für beide Gruppen? Ja.
  10. Wurden alle für den Patienten wichtige Outcomes berücksichtigt? Ja.
  11. War der Behandlungserfolg groß und präzise genug, um klinisch signifikant zu sein? Nein.

Hauptergebnisse: In diese Studie wurden 3658 Patienten eingeschlossen. Das Durchschnittsalter war in den frühen 60zigern und es waren zu 60% Männer.


Kein Unterschied in der 90-Tage-Mortalität


  • Primäres Outcome (90-Tage Mortalität):
    • 27,9% Intervention vs. 28,8% in der Kontrolle
    • Odds ratio 0.95 (95% CI, 0.82 to 1.10; P=0.50)
  • Sekundäre Outcomes (Intervention vs. Kontrolle):
    • 28-Tage Mortalität (22% vs. 24%)
    • Zeit bis der Schock behandelt ist (3 vs. 4 days)
    • Wiederauftreten des Schocks (20% vs. 18%)
    • Länge Intensivaufenthalt (10 vs. 12 days)
    • Krankenhausverweildauer (39 vs. 43 days)
    • Mechanische Beatmung (6 vs. 7 days)
    • Nierenersatzverfahren (43% vs. 40%)
    • Auftreten neuer Infektionen (14% vs. 14%)
    • Blut-Transfusionen auf der Intensivstation (37% vs. 42%)
    • Nebenwirkungen: 27 vs. 6 Hyperglykämien in der Interventionsgruppe.

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Schlauberger-Ecke

Das war eine gut gemachte, randomisierte, verblindete, Multi-center Studie mit strengen Methoden.

  1. Power: Die Studie war ein bisschen unterpowert. Das sieht man daran, dass die Mortalität etwas unter der berechneten 33%igen Mortalität war und die Patientenzahl etwas unter der angezielten 3800 Patienten – Grenze geblieben ist. Wir denken, dass das nicht unbedingt die Ergebnisse verfälscht.
  2. Sekundäre Outcomes: Eines der wichtigsten Sache ist, wie wir die sekundären Outcomes bewerten sollen? Der Autor bemerkte, dass in der Hydrokortison-Gruppe der Schock schneller behoben worden ist, dass es eine kürzere Verweildauer auf der Intensivstation und weniger Tage mit mechanischer Beatmung gab. Aber wir wissen alle, dass es Gefahren birgt, sekundäre Ergebnisse als Wahrheit zu interpretieren. Die Studie war nicht dazu ausgelegt, aus diesen Ergebnissen eine Hypothese zu generieren. Und obwohl es in der Gruppe mit Hydrokortison eine kürzere Verweildauer auf der Intensivstation gab, fanden die Autoren keinen Unterschied im Überleben allgemein und außerhalb der Intensivstation oder auch außerhalb des Krankenhaus. Dasselbe gilt für die mechanische Beatmung. Obwohl weniger beatmet wurde, gab es keinen Überlebensvorteil. Diese Ungereimtheiten machen es schwer, die sekundären Outcomes richtig zu interpretieren.
  3. Statistik vs. Klinik: Der Unterschied zwischen einer statistischen und einer klinischen Signifikanz ist etwas, was wir hier oft besprechen. Ja, die Autoren fanden eine schnellere Auflösung des septischen Schocks, aber der durchschnittliche Unterschied im MAD war nur 5,39 mmHg und es gab keinen Unterschied in der Tagesdosis Noradrenalin. Viele Befunde, vor allem solche die kontinuierlich gemessenen werden, wie zum Beispiel der Blutdruck, sind statistisch schwierig zu bewerten. Es ist immer wichtig zu beurteilen, ob ein Befund wirklich einen Unterschied beim klinischen Outcome macht.
  4. Regression zum Durchschnitt: Das ist eine sehr wichtige Sache, wenn man klinischen Studien beurteilt. Diese Studie wurde dieses Jahr in Irland auf der Critical Care Review Konferenz vorgestellt. Während der Präsentation wurden mehrere Interimsanalysen gezeigt. In den ersten Analysen, die mehr als 900 Patienten hatten, zeigte sich ein statistisch signifikant besseres Überleben in der Hydrokortison-Gruppe. Aber als die Studie weiter ging und die Patientenzahlen immer höher wurden, verschwand dieser Vorteil so langsam immer mehr. Das ist ein perfektes Beispiel, wie gefährlich kleine Patientenzahlen sind. Was wäre, wenn die Studie nach der ersten Interimsanalyse gestoppt worden wäre? Dann hätten wir ein Ergebnis, was überhaupt nicht mit der Wahrheit übereinstimmen würde. Es ist ganz normal, dass es in kleinen Patientenpopulationen große Schwankungen gibt, deswegen sollte man, wenn möglich große Studien durchführen.
  5. Nebenwirkungen: Wie in vielen anderen Studien war auch diese Studie nicht so rigoros, was das Erfassen von Nebenwirkungen angeht. Jeder Kliniker konnte selber entscheiden, ob eine Nebenwirkung wegen der Intervention auftrat und welche nicht. Es gab vier mal soviele Nebenwirkungen in der Hydrokortison-Gruppe, aber diese Ereignisse wurden nicht unabhängig evaluiert. Außerdem wenn die Behandlung keinen Erfolg bringt, warum sollte man dann Nebenwirkungen in Kauf nehmen?

Kommentar des SGEM in Bezug auf die Zusammenfassung des Autors: Die Zusammenfassung des Autors, dass Kortison kein Überlebensvorteil hat, ist vernünftig. Was für Schlüsse wir aus den Ergebnissen der sekundären Outcomes ziehen können, ist weit weniger klar.


SGEM Fazit: Die Behandlung mit kontinuierlich gegebenen Hydrokortison bei intubierten und beatmeten Patienten im septischen Schock kann zur Zeit nicht empfohlen werden.


Es ist sehr schwer, diese Studie insgesamt nicht als eine Studie mit negativen Ergebnisse zu sehen. Es gab zwar ein paar kleine Vorteile mit dem Hydrokortison, aber die waren sehr klein und hatten am Schluss keine Überlebensvorteile. Wenn es wirkliche Vorteile gäbe, wären sie sehr klein und man bräuchte eine sehr große Studie, um sie zu beweisen.

Trotz der Ergebnisse der ADRENAL-Studie wird die Studie paradoxerweise wahrscheinlich den Gebrauch von Kortison erhöhen. Der Wunsch irgendetwas zu tun ist bei kritisch Kranken sehr groß. Und der Einfluss eines statistisch signifikanten p-Wertes ist natürlich auch groß.

Die Leute sollten den Artikel Don’t just do something, stand there! The value and art of deliberate clinical inertia (Emerg Med Austrialas 2018) lesen. Der Hauptautor ist Dr. Daniel Fatovich und es ist eine hervorragende Zusammenfassung, wie man unnötige Tests vermeiden kann.

Wenn man einen Patienten im refraktären Schock vor sich hat, werden einige trotzdem Kortison geben, in der Hoffnung, dass es dem individuellen Patienten, der vor ihnen liegt, hilft. Das wird passieren, obwohl man die Literatur gelesen hat und man einfach die Augen vor diesen Ergebnissen verschließen will.

Auflösung des klinischen Falls: Hydrokortison wurde gegeben und der Schock verschlechterte sich über die nächsten 24 Stunden. Es wird ein Abdomen CT durchgeführt, um eine Ursache für die Sepsis zu finden. Es wurde ein Nierenstein mit einer zusätzlichen Pyelonephritis gefunden. Die Urologie wurde informiert, der Stein wurde entfernt und der Patient verbesserte sich über die nächsten 24 Stunden.

Klinische Anwendung: In einer undifferenzierten Gruppe von Patienten mit einem septischen Schock verbessert die Kortisongabe das Überleben nicht.

Was sage ich meinem Patienten? Ihr Ehemann / Vater ist ziemlich krank. Wir haben ihn mit i.v.-Flüssigkeit und medikamentöser Kreislaufunterstützung stabilisiert. Aktuelle Literatur sagt, dass Kortison in diesem Fall das Überleben nicht verbessert. Wichtig ist, dass wir die Ursache der Blutvergiftung gefunden haben und sie jetzt beheben können.

Wir freuen uns immer über Anregungen oder Verbesserungsvorschläge! Gerne aber auch über eine fachliche Diskussion! Entweder Ihr schreibt hier unten auf die Webseite oder schreibt uns einfach eine Email unter: SGEM Deutschland.

Das wars, bis zum nächsten Mal bei der deutschen Übersetzung des skeptics guide to emergency medicine!
Euer Ilja


Denkt daran, seid skeptisch bei allem was Ihr lernt, sogar wenn Ihr es im „skeptics guide to emergency medicine” hört!