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SGEMGlobal 139: Français – La suite était écrite dans le ciel: voici Idarucizumab!

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SGEMGlobal 139: Français – La suite était écrite dans le ciel: voici Idarucizumab!!

SGEM#139: One Thing Leads to Another – Idarucizumab for Dabigatran Reversal?

** Chers auditeurs, nous avons sortis ce podcast des boules à mites avec l’arrivée de “praxbind”!***

Date: Nous sommes le 7 décembre 2015 et je suis votre hôte, Élyse Berger-Pelletier.

Dr. Elyse Berger Pelletier

Dr. Elyse Berger Pelletier

Titre:  Le titre de ce podcast est « One Thing Leads to Another – Idarucizumab for Dabigatran Reversal?». Cet épisode est la traduction du podcast #139 initialement publié le 3 décembre 2015 par Ken Milne et Rian Radecki.

Cette traduction est faite avec Dr Marcel Émond, professeur agrégé à l’Université Laval, spécialiste en médecine d’urgence travaillant au Centre hospitalier de l’Enfant-Jésus à Québec.

Bienvenue aux traductions en français des podcasts de SGEM Marcel!10153476-122777913_10-s1-v1

Merci Élyse! Aujourd’hui nous avons 1 papier qui porte sur la renversement de l’anticoagulothérapie avec le dabigatran!!!   Un antidote très attendu!!.

Cas: Un homme de 67 ans se présente avec des atcds de fibrillation auriculaire et d’hypertension. Il prend métoprolol 50 mg deux fois par jour et de 150 mg de dabigatran deux fois par jour. Il a eu des douleurs épigastriques légères pendant environ une semaine et a eu un épisode de vomissements avec grains de café avec cette nuit. Il arrive par ambulance avec une pression artérielle de 120/70, une fréquence cardiaque à 74 battements par minute et la saturation en O2 de 98%.

Contexte: Le dabigatran est un anticoagulant non-antagoniste de la vitamine K qui agit en inhibant la thrombine. Il est approuvé pour la prévention et le traitement de la thromboembolie veineuse. Il est également approuvé le traitement de la fibrillation auriculaire non-valvulaire pour prévenir les AVC.

Un saignement mortel peut se produire lors de la prise de dabigatran. Contrairement à la warfarine qui peut être renversée par plusieurs façons, il n’y a pas eu de traitement possible ou efficace pour renverser le dabigatran lors de saignements potentiellement mortels chez les patients utilisant le dabigatran. La seule méthode actuelle de l’enlèvement, par l’hémodialyse, est c’est irréaliste dans la grande majorité des situations cliniques.

Il n’y a aucun agent de renversement spécifique jusqu’à présent. Boehringer Ingleheim le fabricant de dabigatran a développé un anticorps monoclonal appelé idarucizumab.

La FDA a approuvé idarucizumab en Octobre dernier (!) comme le premier agent de renversement de dabigatran. Pour autant que nous savons, il n’a pas encore été approuvé pour une utilisation au Canada. (NDLR: Il l’est maintenant – Praxbind!)

Question clinique:


Est-ce que l’idarucizumab est sûr et efficace pour renverser les patients anticoagulés prenant dabigatran avec hémorragie grave ou qui ont besoin d’une procédure d’urgence?


 

L’article est : Pollack CV et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. NEJM  en août 2015. 

Quelle est la question PICO?

  • Population: Les patients âgés de 18 ans ou plus, prenant du Dabigatran.

   Groupe A: Les patients présentant un saignement évident, incontrôlable, voire mortel (selon le clinicien).

                Groupe B: Les patients nécessitant une intervention chirurgicale ou une autre procédure invasive qui ne pouvait être retardée d’au moins 8 heures.

  • Intervention: Tous les patients ont reçu 5 g de idarucizumab intraveineuse sous la forme de deux bolus de 2,5 g à 15 minutes d’intervalle.
  • Comparaison: Aucun, ce fut une étude observationnelle prospective.
  • Issue principale: Renversement maximal en pourcentage de l’effet anticoagulant du dabigatran dans les quatre heures ce qui était évalué par la mesure du temps de thrombine diluée ou d’ecarin.

         Issues secondaires: la réduction de la concentration de dabigatran libre, la restauration de l’hémostase et événements thrombotiques ou de décès de 90 jours.

Les conclusions de l’auteur sont : “Idarucizumab completely reversed the anticoagulant effect of dabigatran within minutes.”

Critères de qualité pour les essais d’observation:

1- L’étude a-t-elle adressée un problème clairement ciblé? Oui et Non. Pour mesurer le pourcentagefigura do check list. de renversement du dabigatran, une étude n’a besoin que de volontaires en bonne santé dans un environnement contrôlé. Ces patients ont été recrutés dans un cadre clinique plus adapté à fournir des résultats axés sur le patient, plutôt que des données pharmacocinétiques.

2- Les auteurs utilisent une méthode appropriée pour répondre à leur question? Oui. En répondant à leur issue primaire, le pourcentage de reprise dabigatran, ils utilisent des mesures de substitution du temps de thrombine et ecarin. Ces substituts semblent être corrélés au dabigatran non lié.

3- La cohorte a été recrutée de manière acceptable? Non et oui. La cohorte n’a pas été recrutée de façon appropriée par rapport à leur issue principale. En ce qui concerne les résultats cliniques secondaires, le recrutement était raisonnable et effectuée dans un cadre approprié. Cependant, il n’y a pas de comparaison pour interpréter les résultats cliniquement pertinents. Dans leur protocole de l’étude : chaque patient agit comme leur propre contrôle, mais cela est seulement pertinent pour les données pharmacocinétiques, et c’est moins utile pour les issues cliniques. Par exemple, les patients du groupe A, avaient des saignements potentiellement mortel, toutefois une transfusion sanguine fut répertoriée pour la moitié seulement des patients. Enfin, l’étude ne signale pas le nombre de patients dépistés pour l’inscription, ni les raisons concernant leur manque d’inclusion, ce qui entraine une incapacité à évaluer l’ampleur du biais de sélection.

4 – L’exposition a été mesurée avec précision pour minimiser les biais? NON. Les patients ont été inclus s’ils utilisaient du dabigatran, mais la conception de l’étude rend impossible de savoir l’exposition à ce médicament en lien avec les saignements. Ensuite, les patients ont ensuite été exclus de l’analyse de l’efficacité si leurs test de coagulation étaient normaux. Près d’un quart avait le temps de thrombine ou d’écarine normaux!!!

5- Le résultat a été mesuré avec précision pour minimiser les biais? Oui et Non. Le principal résultat du renversement dabigatran a été mesuré par le biais de substitution, et ceux-ci sont de manière fiable dans la population concernée. Les évaluations des résultats cliniques ont été évalué subjectivement par les cliniciens impliqués danfigura do check list.s l’étude.

6- Les auteurs ont identifié tous les facteurs de confusion importants? NON. Les auteurs ne signalent pas la présence ou l’absence d’autres anti-plaquettaires ou des anti-coagulants chez les patients prenant le dabigatran, même s’il est probablement raisonnable de supposer que ces médicaments ne doivent pas avoir été prescrits simultanément.

7- Le suivi des sujets était assez complète? Oui. Le suivi d’au moins un mois est un délai raisonnable pour capturer les évènements potentiellement liées au traitement.

8- Quelle est la précision des résultats / est l’estimation du risque? La mesure de renversement de la coagulation est fiable et précise, et des échantillons ont été prises fréquemment durant les premières 24 heures après le traitement.

9- Croyez-vous les résultats? Oui et Non La mesure du temps de thrombine et d’ecarin, et le dabigatran non liée sont fiables et crédibles. Les résultats axés sur le patient et les résultats de l’hémostase sont mal décrits et ne peuvent pas être interprétés dans leur contexte clinique.

10 – Les résultats peuvent être appliqués à la population locale? Incertain. Il est difficile de savoir si les résultats de cette étude peuvent être appliquées de manière fiable dans la pratique clinique. Il est probable que l’idarucizumab lie une partie importante du dabigatran circulant. Les paramètres de la coagulation dans cette étude se normalisent généralement, à quelques exceptions près. Il y a peu de preuves, cependant, entre l’utilisation de l’idarucizumab et la normalisation des paramètres de la coagulation avec la cessation des saignements cliniquement importants.

11- Est-ce que les résultats de cette étude concordent avec d’autres éléments de preuve disponibles? Oui. En ce qui concerne le résultat principal de la pharmacocinétique et les données de laboratoire de substitution. Ceux-ci sont compatibles avec les données antérieures des volontaires sains (Glund et al Lancet 2015). Il y a un manque de données cliniques pertinentes, ce qui n’est pas surprenant étant donné le stade de développement de l’agent de renversement.

Résultats clés:

Ceci est un rapport préliminaire sur une étude de cohorte en cours qui devrait recruter jusqu’à 300 patients de 400 centres dans 38 pays. Ce rapport inclut 90 patients avec un âge médian de 76,5 ans, avec 96% des patients prenant le dabigatran pour la fibrillation auriculaire.

Groupe A (saignement):

– 51 patients

– 18 hémorragies intracrâniennes, 20 saignements gastro-intestinaux, 9 traumatismes et 11 d’autres causes. Soit 58 évènements plutôt que 51 parce que les patients peuvent avoir eu plus d’un type de saignement.

Groupe B (Chirurgie / Procédures):

– 39 patients

-Indications de chirurgie ou de procédure invasives urgentes variées mais la plus commune (8/39) était des fractures osseuses.

Vingt-deux patients ont été exclus de l’analyse parce que, à l’entrée d’étude, ils avaient un temps de thrombine normal. Cela a laissé seulement 68 patients au total avec des résultats anormaux, qui étaient au coeur de leur analyse.


Le pourcentage médian maximum de renversement de l’effet anticoagulant du dabigatran, évaluée par deux le temps de thrombine diluée et d’écarine, dans les quatre heures était de 100% (IC 95%, de 100% à 100%).


Résultats secondaires:

  • Réduction de la concentration de dabigatran libre: Parmi les patients avec des niveaux de dabigatran suivis, les niveaux non liés a chuté à un niveau qui produit peu ou pas d’effet anticoagulant dans tous les patients, sauf un. Une poignée de patients dans le groupe B avait nettement des niveaux élevés de dabigatran, et ces patients ne se sont jamais entièrement normalisé. Les niveaux de dabigatran ont chuté à leur nadir chez ces patients après la fin de la perfusion, mais ont commencé à augmenter à nouveau dans une heure.
  • Restauration de l’hémostase: Seulement 38 des 51 patients du groupe A pouvait être évalué pour des saignements non-contrôlés. Le temps médian pour atteindre l’hémostase clinique était de 11,4 heures. Il y avait 36 ​​des 39 patients du groupe B qui ont subi une procédure invasive urgente. L’hémostase normale active a été signalée dans 92% (33/36).
  • Décès par 90 Jours: Il y avait 18 morts au total avec 9 dans chacun des deux groupes. La moitié des décès ont eu lieu plus d’une semaine après l’inscription.
  • Événements thrombotiques: Il y avait un total de cinq événements thrombotiques jusqu’à 90 jours.
    • TPP / EP jour 2, TPP / EP et thrombus auriculaire jour 9, TTP jour 7, NSTEMI jour 13 et ACV ischémique jour 26.

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Parlons ringuard (talk nerdy) : Il y a de plus en plus de patients qui sont anti-coagulés ces jours-ci avec les non-antagoniste de la vitamine K. Certaines de ces personnes vont saigner et nous avons besoin d’informations sur la façon de les traiter dans nos départements d’urgence.

Toutefois, c’est une publication décevante concernant la sécurité et l’efficacité de idarucizumab pour le renversement de l’anticoagulation dans le cadre de l’utilisation du dabigatran. Il est difficile de penser à une bonne justification pour la publication de ces résultats provisoires.

Ils suggèrent que ces données reflètent des informations importantes sur les résultats cliniques des patients traités avec idarucizumab. Cependant, ils reconnaissent une limitation majeure de leur étude qui était l’absence d’un groupe témoin.

Les auteurs affirment qu’il était contraire à l’éthique d’effectuer une étude contrôlée contre placebo dans le cadre du risque de saignement vie en danger; cette position assume la thérapie non testée est réellement cliniquement efficace et sécuritaire dans un environnement du monde réel sans jamais être testée.

Alors que la plupart des paramètres de la coagulation rapportés normalisées en quelques minutes, et les niveaux de dabigatran libre ont chuté à un niveau inférieur à la détection, les cliniciens ont signalé que l’hémostase clinique médiane était à plus de 11 heures chez les patients présentant un saignement manifeste.

On ne sait pas si cela reflète un manque de véritable efficacité clinique, ou si les facteurs de confusion liés à l’état de chaque patient ont entraîné le retard à l’hémostase. Quoiqu’il en soit, la publication des résultats provisoires semble injustifiée étant donné le contenu présenté.

Une telle présentation peut être justifiée sur la base d’une évaluation de la sécurité, étant donné l’approbation accélérée de cet antidote, mais, d’une taille de la cohorte des 90 est presque certainement trop petit pour détecter tous les événements indésirables.

Le rapport de l’hémostase péri-procédurale est également discutable, en particulier compte tenu des procédures. Alors qu’une poignée de cas chirurgicaux importants sont inclus, plusieurs interventions sont généralement des procédures minimalement invasives laparoscopiques, et la liste des «chirurgies» comprend également les abcès cutané drainés, les ponctions lombaires, le placement de cathéters de dialyse, et le placement de stent urétéral. Aucune conclusion fiable ne peut vraiment être tirée quant à l’efficacité clinique de l‘idarucizumab pour l’hémostase de procédure pour les procédures d’urgence.

Une autre préoccupation concerne les 22 patients qui ont reçu le médicament et ont ensuite été trouvés à avoir des niveaux de coagulation normale. Cela signifie près de 25% des patients recevant un médicament qui n’a pas été nécessaire et les exposait à un risque potentiel d’effets indésirables.

Sans une méthode couramment disponible, rapidement réalisable pour la détection de niveaux de dabigatran thérapeutiques, l’utilisation clinique généralisée pourrait être lourde de conséquences. Surtout compte tenu du coût prévu de chaque dose de d’idarucizumab à près de 3400 ~ $ USD.

Enfin, il doit être mentionné que cet essai a été financé par le constructeur et promoteur, Boehringer Ingelheim, qui a également eu un rôle dans la conception de l’étude. Beaucoup d’auteurs, ainsi que l’auteur de l’éditorial d’accompagnement, rapportent les conflits financiers pertinents d’intérêt.

De nombreux essais sont parrainés par l’industrie pharmaceutique. Cela ne rend pas les résultats mauvais, mais il devrait probablement nous rendre plus sceptiques quant aux résultats.

Commentaire sur la conclusion de l’auteur par rapport à SGEM Conclusion: Nous sommes d’accord que l’idarucizumab normalise rapidement les paramètres de coagulation anormaux associés à l’utilisation du dabigatran, mais son efficacité clinique et la sécurité ne peuvent être confirmée à ce moment.

Comment puis-je interpréter au mieux les résultats pour les appliquer à mes patients dans ma pratique ?


SGEM Bottom Line: Idarucizumab est disponible aux États-Unis (et au Canada!) et probablement fonctionne biochimiquement mais son efficacité et la sécurité cliniques demeurent incertaines.


Résolution de cas: Vous établissez deux voies intraveineuses et transfusez des unités de sang, selon la clinique. Vous envoyer les laboratoires pertinents et la gastroentérologie est appelée à l’urgence. La gastroscopie démontre un ulcus duodénal avec saignement.

Application clinique: Il est trop tôt pour savoir comment appliquer cliniquement cette recherche avec des résultats préliminaires.

Que dois-je dire à mon patient? Vous avez un saignement grave. Il est aggravé par votre sang éclaircis par le médicament que vous prenez pour prévenir les AVC. Nous obtenons un peu de sang pour vous. Le gastroentérologue est en route pour vous emmener à la salle d’endoscopie. Si vous devenez instable, je pourrais vous donner un nouveau médicament s’il vient à être approuvé au Canada qui semble efficace et agit très rapidement. Cependant, nous ne disposons pas beaucoup d’informations sur la façon dont il fonctionne et il peut y avoir des questions de sécurité pas encore identifiées.

Screen-Shot-2012-12-29-at-6.08.14-PMRessources FOAMed:


Rappelez-vous d’être sceptique de ce que vous apprenez, même si vous avez entendu sur le Guide des sceptiques de la médecine d’urgence.

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Crédits: Musique par www.bensound.com